重大发现！nature和cell共同开启继PD1之后肿瘤治疗的第四次革命

PD1这个明星分子想必大家应该是耳熟能详，由其发展的免疫疗法挽救了无数肿瘤患者的生命，因此，PD1疗法荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖，可谓实至名归。虽然PD1疗法效果很好，但是仅有少数人能从中获益。为了更广泛的治疗肿瘤，新的治疗靶点和思路迫在眉睫。

2019年11月20日，Nature期刊在线题为Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression的研究型论文。论文的通讯作者是加州大学圣地亚哥分校Paul S. Mischel教授，Vineet Bafna和任兵（音译）教授以及斯坦福大学Howard Y. Chang教授；第一作者是著名知乎大V吴思涵，Kristen M. Turner和Nam Nguyen。该文首次揭示了肿瘤染色质外ecDNA是环状结构，而且还发现ecDNA大量表达癌基因，促进肿瘤发生。因此，本文的共同通讯作者Howard Y. Chang教授曾表示：靶向ecDNA的新兴疗法将会成为继放化疗、靶向治疗和免疫疗法之后，肿瘤治疗的第四次革命。

研究背景：ecDNA是染色体外DNA(extrachromosomal DNA)的简称，顾名思义，它是一类存在于染色体之外的DNA，类似于细菌的质粒。作者的团队之前的研究指出，肿瘤中广泛表达的原癌基因主要存在于ecDNA上（大量癌基因会从染色体上脱落下来，变成一种小型DNA，也就是ecDNA），但是ecDNA的具体结构和其对原癌基因的调控功能目前还不清楚。

研究结果：为了探究ecDNA的具体结构，作者对三种人源肿瘤细胞系和临床肿瘤样本进行全基因组测序和集成成像分析。根据ecDNA测序和远距离光学映射结果，作者发现ecDNA序列呈现环状结构。

为了进一步确定这个结果，作者使用激光共聚焦显微镜和扫描电子显微镜进行观察，证实肿瘤中的ecDNA的确是环状结构。

存在于肿瘤染色体外的环状ecDNA究竟具有何种功能呢？先前的研究指出，ecDNA中存在大量原癌基因，那ecDNA是否能调控原癌基因的转录表达呢？通过对肿瘤细胞系和临床样本进行RNAseq测序，作者发现在肿瘤样本中，原癌基因转录本主要来源于ecDNA，并且ecDNA中大量转录表达的原癌基因丰度排在真核转录组的前1%。这表明ecDNA上的原癌基因大量转录表达。

众所周知，由于DNA被组蛋白八聚体紧紧包裹而且高度压缩，导致DNA无法与转录因子结合，因此人类大部分染色质都无法大量表达。但是ecDNA上的原癌基因为什么能大量表达呢？通过ATAC-seq和MNase-seq测序以及ATAC-see染色质可视化分析技术，作者发现ecDNA也具有染色质结构，并且ecDNA染色质开放程度很高，这导致存在于其上的原癌基因能够大量转录表达。

基因的转录表达除了受到染色质开放程度调控外，还受到DNA元件远距离调控影响。细胞核中染色质具有三维结构，因此可以实现DNA元件远距离调控，那ecDNA是否也具有这样的功能呢？为了探究这个问题，作者结合CTCF，4C-seq和PLAC-seq等多种测序技术，发现ecDNA染色质也能形成三维结构，实现DNA元件远距离调控。

总结这篇文章，作者首次发现染色体外ecDNA为环状结构，并且揭示了ecDNA染色质开放程度很高，而且还能形成三维结构增强DNA元件远距离调控来促进原癌基因转录表达，诱导癌症的发生。该研究不仅揭示了癌症发生过程中原癌基因大量转录表达的原因，还为肿瘤治疗提供新的策略，可以靶向ceDNA来治疗肿瘤。

ecDNA上的原癌基因大量转录表达除了受到除了染色质开放程度和DNA元件远距离调控影响外，还有其他的调控方式吗？

2019年11月21日，来自于美国凯斯西储大学医学院Peter C. Scacheri教授和美国加州大学圣地亚哥分校Jeremy N. Rich教授合作在cell期刊上发表题为Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications的研究型论文，对这个问题进行了很好的回答。该论文揭示，在ecDNA中，不仅存在大量原癌基因，而且还富集中大量非编码DNA序列。这些额外的非编码DNA序列通常为增强子元件以及其它调控元件，它们能够提高原癌基因转录表达，促进肿瘤发生。

可以看到，这两篇主刊相互印证，又相互补充，这才是科学发展该有的态势。最后，由衷的希望靶向ecDNA的肿瘤治疗方法早日得到应用，让每个人都远离癌症的折磨。

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